讓合成化學(xué)成為簡(jiǎn)單好用的工具
人物名片
董佳家,1978年生,上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授,主要研究高價(jià)主族氟化物的反應(yīng)性,并將該領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的新反應(yīng)和新試劑應(yīng)用于材料化學(xué)、藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等。董佳家發(fā)現(xiàn)了六價(jià)硫氟交換反應(yīng)和高分子量聚硫酸酯的合成方法,并參與開(kāi)創(chuàng)第二代“點(diǎn)擊化學(xué)”。他還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng),并提出了“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)”構(gòu)建方法。其研究成果曾作為唯一一篇化學(xué)方面的研究論文入選國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》2019年度十大杰出論文。2020年5月,國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)提名,董佳家獲第二屆全國(guó)創(chuàng)新?tīng)?zhēng)先獎(jiǎng)。
人工合成化學(xué)分子是藥物開(kāi)發(fā)的主要手段。自2000年“點(diǎn)擊化學(xué)”概念提出以來(lái),直到該領(lǐng)域成果在2022年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),“點(diǎn)擊化學(xué)”才真正迎來(lái)了春天。
上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授董佳家十幾年來(lái)潛心探尋“點(diǎn)擊化學(xué)”新的實(shí)現(xiàn)路徑、拓寬應(yīng)用領(lǐng)域。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)探索出“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)”方法,可以低成本、高適用性、極高通量地合成成藥性的化合物并直接進(jìn)行生物活性篩選,在藥物研發(fā)領(lǐng)域擁有廣闊前景。
科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往就在不放棄的萬(wàn)分之一機(jī)會(huì)里
董佳家的辦公室,狹小而零亂,但兩面獨(dú)特的卷簾能夠把訪客一下子就帶進(jìn)化學(xué)的世界。一面卷簾上印著世界上最暢銷的前200種處方藥分子結(jié)構(gòu)圖,另一面則是世界上銷售額最高的200種藥物分子結(jié)構(gòu)圖。
“你看這張暢銷處方藥榜單,很多是很便宜而且能夠真正造福人類的藥,我經(jīng)常和學(xué)生們說(shuō),要合成最暢銷的藥物化合物,而不是那些昂貴的、老百姓用不起的藥物化合物?!币粡埫鎺⑿Φ耐尥弈槪?4歲的董佳家看上去仍像個(gè)大男孩,談及晦澀難懂的合成化學(xué),他神采飛揚(yáng),就像在描述一個(gè)新奇而有趣的世界。
中學(xué)時(shí),董佳家就對(duì)化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。就讀于湖南師大附中理科實(shí)驗(yàn)班的董佳家,憑借在全國(guó)高中學(xué)生化學(xué)競(jìng)賽中的優(yōu)異成績(jī),被保送至廈門大學(xué)化學(xué)系。本科畢業(yè)后,他又被保送到上海有機(jī)化學(xué)研究所攻讀碩士、博士學(xué)位。博士畢業(yè)后,作為高級(jí)專家加入白鷺醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司,他參與研發(fā)的糖尿病新藥也獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
2009年,董佳家加入了美國(guó)斯克利普斯研究所夏普萊斯課題組。當(dāng)時(shí),該課題組正在尋找比第一代“點(diǎn)擊化學(xué)”鏈接模式中更有趣、在生命科學(xué)中有更大用途的合成反應(yīng),課題組選中了非常穩(wěn)定的化合物——磺酰氟。研究過(guò)程中,先后有十幾名博士后都在這個(gè)課題上失敗了?!奥斆魅硕寂芰?,只有我傻傻地堅(jiān)持。”董佳家笑著回憶。
在研究磺酰氟的3年里,董佳家曾十分迷茫,甚至每天都有放棄的念頭。不被同行認(rèn)可,看不到前景和回報(bào)。可是,每次他都堅(jiān)持了下來(lái)。他搜集到的文獻(xiàn),足以寫出一本厚厚的論文。
終于,這樣的堅(jiān)持打開(kāi)了一個(gè)美妙的新世界。2012年12月26日深夜,董佳家和同事在實(shí)驗(yàn)室里發(fā)現(xiàn)了被活化的磺酰氟,并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了“六價(jià)硫氟交換反應(yīng)”。此后又經(jīng)過(guò)了兩年、幾十次修改,一篇以董佳家為第一作者的第二代“點(diǎn)擊化學(xué)”理念奠基性論文公開(kāi)發(fā)表。
“有無(wú)數(shù)個(gè)理由足以讓你放棄,但真正原創(chuàng)性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往就在不放棄的萬(wàn)分之一機(jī)會(huì)里,科研拼到最后拼的是心態(tài)和毅力。”經(jīng)過(guò)在夏普萊斯課題組6年的磨礪,董佳家對(duì)科研的理解更為深刻——獨(dú)立思考、樂(lè)觀地?fù)肀А安淮_定性”、享受探索未知的過(guò)程。
搭建開(kāi)放型“點(diǎn)擊化學(xué)”合成化合物庫(kù),讓藥物研發(fā)有更多合成藥物分子的“魔術(shù)扣”
2015年3月,受到時(shí)任中科院上海有機(jī)所所長(zhǎng)丁奎嶺院士的邀約,董佳家回到有機(jī)所組建自己的科研團(tuán)隊(duì)?!拔业膶W(xué)術(shù)生涯是從有機(jī)所起步的,當(dāng)我可以開(kāi)展獨(dú)立研究的時(shí)候,我應(yīng)該回到這里。”
事實(shí)證明董佳家的選擇是正確的。在上海有機(jī)所的大力支持下,再加上我國(guó)在硫氟化學(xué)上的資源優(yōu)勢(shì),董佳家團(tuán)隊(duì)獲得了“點(diǎn)擊化學(xué)”至關(guān)重要的原料——四氟氧化硫。
在生產(chǎn)環(huán)節(jié),董佳家與相關(guān)公司合作,經(jīng)歷一年多時(shí)間,摸索出了一條新的工藝路線?!斑@件事讓我們看到,背靠著我國(guó)豐厚的化工資源,只要開(kāi)發(fā)利用好,未來(lái)在化學(xué)生物學(xué)、藥物化學(xué)、材料化學(xué)上將大有可為?!倍鸭艺f(shuō)。
此時(shí),董佳家更加堅(jiān)定了要在硫氟化合物上迭代提升“點(diǎn)擊化學(xué)”的想法。然而,“點(diǎn)擊化學(xué)”的“關(guān)鍵卡扣”化合物疊氮和端炔都有缺點(diǎn)。端炔缺乏多樣性,不容易“安裝”在有機(jī)分子上,很難大規(guī)模合成?!熬秃帽葮?lè)高玩具盒里,積木個(gè)數(shù)少、接口有限,因此拼不出多種樣式的造型。”董佳家舉例說(shuō)。
在探索過(guò)程中,董佳家團(tuán)隊(duì)意外獲得了十分罕見(jiàn)而且合成困難的化合物“氟磺?;B氮”,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)“氟磺?;B氮”在室溫下,幾分鐘就能將化合物中的一級(jí)胺官能團(tuán)極高選擇性地變?yōu)榀B氮官能團(tuán),有機(jī)分子裝上疊氮后馬上與端炔相連,短時(shí)間內(nèi)就能完成連接。這不僅意味著“點(diǎn)擊化學(xué)”又增加了一種新型的反應(yīng)過(guò)程,而且能夠高通量、多樣性地合成“點(diǎn)擊化學(xué)”急需的高能積木砌塊。
看似偶然的重大發(fā)現(xiàn),其實(shí)是長(zhǎng)期堅(jiān)持和敢于探索的結(jié)果。因?yàn)樵鴧⑴c創(chuàng)新藥研發(fā),董佳家努力探索“點(diǎn)擊化學(xué)”在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。“在我看來(lái),化學(xué)就是造工具的學(xué)科,我們希望搭建一個(gè)開(kāi)放型的‘點(diǎn)擊化學(xué)’合成化合物庫(kù),幫助藥物研發(fā)人員更加快速而準(zhǔn)確地找到藥物的苗頭化合物”。在上海有機(jī)所的支持下,董佳家團(tuán)隊(duì)將疊氮砌塊的數(shù)量推進(jìn)至5000個(gè)以上,讓藥物研發(fā)有了更多合成藥物分子的“魔術(shù)扣”。
2022年3月,董佳家轉(zhuǎn)到上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院,繼續(xù)推動(dòng)“點(diǎn)擊化學(xué)”在醫(yī)學(xué)上的廣泛應(yīng)用。
鼓勵(lì)好奇心、激發(fā)想象力,善于在科研中找到樂(lè)趣
因相關(guān)成果獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),讓原本在國(guó)內(nèi)化學(xué)界有些小眾的“點(diǎn)擊化學(xué)”一下子成了熱門學(xué)科。作為國(guó)內(nèi)為數(shù)不多從事“點(diǎn)擊化學(xué)”領(lǐng)域研究的學(xué)者,董佳家受到了廣泛關(guān)注,可他依然是那個(gè)熱衷科普、愛(ài)踢球、善于在科研中尋找樂(lè)趣的科學(xué)工作者。
“科普的意義在于鼓勵(lì)好奇心,考試得100分不如有好奇心。要讓孩子們了解科學(xué)家的故事,從心里崇敬科學(xué)家、愛(ài)上科學(xué)。”科普占據(jù)了董佳家科研之外的大部分時(shí)間,他經(jīng)常參加許多面向青少年的科普講堂。
去年11月,在第五屆世界頂尖科學(xué)家論壇舉辦的“科學(xué)T大會(huì)”上,第一次參會(huì)的高一學(xué)生徐圣桀,卻是第三次見(jiàn)到董佳家。上次與董佳家的交談解決了徐圣桀試驗(yàn)項(xiàng)目中的一個(gè)困惑,最終試驗(yàn)成功了。這次,徐圣桀依然有不少問(wèn)題想請(qǐng)教董佳家。
6年前,在讀博士生郭太杰第一次見(jiàn)到了董佳家,覺(jué)得他特別親近隨和?!耙郧皩W(xué)的有機(jī)化學(xué)比較死板、教條,跟著董老師學(xué)習(xí)經(jīng)常能嘗試一些新的實(shí)驗(yàn)、探索不一樣的新事物。他總是告訴我們,要尊重經(jīng)驗(yàn),但不要預(yù)定具體目標(biāo),才更有可能有新的發(fā)現(xiàn)。”郭太杰眼中的董佳家樂(lè)觀豁達(dá)、不拘小節(jié),但在科研上卻刻苦、嚴(yán)謹(jǐn)。凌晨三四點(diǎn),學(xué)生們有時(shí)還會(huì)收到他發(fā)來(lái)的信息,往往是董佳家又想到了新的實(shí)驗(yàn)方法。
馬天成是董佳家?guī)У牡谝粋€(gè)博士生,每當(dāng)實(shí)驗(yàn)遇到困難,他就會(huì)去請(qǐng)教董佳家。“要是那么容易做出來(lái),肯定不是重大發(fā)現(xiàn)?!倍鸭也灰笏膶W(xué)生一定要在頂級(jí)期刊上發(fā)表論文,但鼓勵(lì)大家大膽想象、勇于實(shí)踐?!岸蠋熡胸S富的想象力和旺盛的精力,所以他才能取得那么多成果,讓合成化學(xué)成為簡(jiǎn)單好用的工具。”馬天成說(shuō)。記者 黃曉慧
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